近日，山东科技大学化工学院张学楷等人与南开大学陈弓教授合作，在国际顶级化学期刊《Journal of the American Chemical Society》（JACS）上发表题为“Copper-catalyzed late-stage C(sp³)-H amination of N-terminal glycine peptides with secondary alkylamines”的研究论文。山东科技大学化工学院为第一通讯单位，张学楷与南开大学陈弓教授为共同通讯作者，化工学院肖静冉，香港科技大学王欣谋和化工学院马林政为共同第一作者。
肽类药物是当前最具活力的治疗类别之一，在肽中引入哌啶、吗啉等优势环状胺骨架可改善药效和药代动力学性质。然而，直接以烷基胺为胺源进行肽的后期C(sp³)–H胺化长期面临挑战：脂肪胺易与金属中心强配位导致催化剂失活，且自身易被氧化。此前相关反应多局限于简单底物的苄位或烯丙位C–H键。
针对上述难题，研究团队开发了铜催化、吡啶甲酰胺（PA）导向的C(sp³)–H胺化方法，实现了在N-端甘氨酸肽的α-位直接、位点选择性地引入二级烷基胺。该反应条件温和、操作简单，对多种铜催化剂、氧化剂和溶剂均表现出良好耐受性，甚至可在水相中进行；底物范围覆盖二肽至七肽（>50个肽示例），对硫醚、羟基、吲哚及多种保护基侧链兼容。该方法还可直接利用药物分子中的环状胺结构构建无连接子肽-药物偶联物（PDCs），并与固相肽合成（SPPS）无缝衔接，实现一锅多步构建多功能肽。
机理研究结合自由基捕获、EPR、CV、XANES和DFT计算，揭示了Cu(I)/Cu(II)/Cu(III)催化循环及N-中心自由基、N-酰亚胺中间体路径；二级烷基胺同时充当自由基前体、亲核试剂和碱。药代动力学评价表明，胺化类似物溶解性和logD可调，血清稳定性良好（半衰期>10小时）；克唑替尼衍生的PDC对NB1细胞表现出强效抑制（IC₅₀ = 0.29 μM），色瑞替尼类似物对U-87 MG细胞有中等活性（IC₅₀ = 35.6 μM）。
该工作得到国家自然科学基金（22301167、22308196）、中国博士后科学基金（2025M771102）和山东省自然科学基金（ZR2022QB016、ZR2023QB062）的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c12740
